Un grupo de científicos logró identificar factores epigenéticos que contribuyen a la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer y además encontraron formas de revertir la pérdida de memoria temporalmente en ratones. Los resultados dibujan un futuro prometedor en el tratamiento de esta condición neurodegenerativa.
La Dra. Zhen Yan, autora principal del estudio, explica que los cambios epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer suceden en los estadios tardíos. En consecuencia, el paciente no es capaz de retener información que ha aprendido recientemente y se observa un declive cognitivo marcado.
Una razón por la que se da el deterioro cognitivo es la pérdida de receptores de glutamato.
Según los autores de este importante estudio, se ha sugerido que la desregulación epigenética (que lleva a alternaciones de la expresión genética en el cerebro) es una de las bases patofisiológicas del envejecimiento y la neurodegeneración.
Ellos encontraron que varias subunidades de receptores de glutamato en la corteza prefrontal están desregulados, causando una interrupción de las señales excitadoras y, en consecuencia, perjudicando la función sináptica y la memoria.
Al estudiar ratones envejecidos y con Alzheimer se encontró que, en la etapa tardía de la enfermedad, la dimetilación de histona H3 en la lisina 9 (H3K9me2) y la histona metiltransferasa EHMT1 y EHMT2 se elevaron significativamente en la corteza prefrontal. Se trata de una región muy afectada en la enfermedad de Alzheimer, de hecho también se han detectado niveles altos de H3K9me2 en la región de la corteza prefrontal de los tejidos analizados post mortem en pacientes humanos con Alzheimer.
Adicionalmente, el H3K9me2 en los receptores de glutamato se incrementó en la corteza prefrontal de los ratones con Alzheimer, esto se relaciona con la disminución de la transcripción, expresión y función de los receptores AMPA y NMDA.
El tratamiento con inhibidores específicos de EHMT1/2 revirtió la hiperventilación de histonas, posibilitando una recuperación de la expresión del receptor de glutamato y la función sináptica excitadora en la corteza prefrontal y el hipocampo.
Los datos de la secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) indicaron que los ratones con Alzheimer mostraron un aumento en todo el genoma del enriquecimiento de H3K9me2 en los genes implicados en la señalización neuronal (incluidos los receptores de glutamato), que se invirtió mediante la inhibición de EHMT1 / 2.
Además, la memoria de reconocimiento deteriorada, la memoria de trabajo y la memoria espacial en los ratones se rescataron mediante el tratamiento con inhibidores de EHMT1 / 2.
Las mejoras duraron 1 semana, por lo que los autores recomiendan que estudios futuros se enfoquen en compuesto que penetren en el cerebro más eficazmente y logren cambios duraderos.
Los hallazgos sugieren que la regulación epigenética interrumpida de la transcripción del receptor de glutamato subyace a los déficits sinápticos y cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. Más importante aún, se observó que apuntar a las enzimas de metilación de histonas para restaurar los receptores de glutamato, puede representar una nueva estrategia terapéutica para este trastorno neurodegenerativo prevalente.
Referencia del estudio original: Yan Zheng Aiyi Liu Zi-Jun Wang Qing Cao Wei Wang Lin Lin Kaijie Ma Freddy Zhang Jing Wei Emmanuel Matas Jia Cheng Guo-Jun Chen Xiaomin Wang Zhen Yan. Inhibition of EHMT1/2 rescues synaptic and cognitive functions for Alzheimer’s disease. Brain, 2019 DOI: 10.1093/brain/awy354
Fuente: Science Daily
