El 11 de diciembre de 1950, Paul Charpentier sintentizó por primera vez la clorpromazina, un medicamento que tenía la intención de ser utilizado como potenciador de la anestesia general y se convirtió en el primer antipsicótico de la historia.

En una época donde reinaba el psicoanálisis, la clorpromazina significó una revolución en los tratamientos psiquiátricos. Anteriormente los pacientes con psicosis eran tratados con terapias poco efectivas y extremadamente peligrosas como  la terapia con gas, la terapia electroconvulsiva, las convulsiones químicas, la lobotomía, el shock hipoglucémico, barbitúricos o morfina, cuyo efecto podía ser letal.

Sucesos que llevaron al desarrollo de la clorpromazina

A finales del siglo XIX, August Bernthsen se ocupa de la síntesis de las moléculas de fenotiazina, cuando se encontraba desarrollando colorantes derivados de la anilina en la industria de textiles. Más tarde varios acontecimientos marcarían su entrada a la medicina; en biología los primeros microscopistas intentaban teñir células con colorantes de anilina del inglés William Perkin, para ver en detalle su contenido. Fleming pudo desarrollar sus trabajos sobre la mitosis y Fuelgen los suyos sobre el ADN, gracias a la técnica de la tinción desarrollada por Paul Erhlich, quien también investigó el posible poder bactericida de éstos agentes que eran capaces de teñir selectivamente distintos tejidos vivos.

Según Medrano (2012), Erhlich buscaba fármacos con indicaciones muy precisas, una “bala mágica” que atacara a un agente patógeno logrando así la curación. Los fundamentos de esta idea eran la creencia de que todas las enfermedades estaban causadas por gérmenes y su trabajo con la tinción de potenciales microbios. Este y otros hallazgos le empezaron a dar a los colorantes un papel cada vez más importante en la industria farmacéutica.

Paul Charpentier, imagen de Science History

Ehrlich desarrolló también la coloración metacromática con el azul de metileno, derivado de la fenotiazina, para teñir tejidos orgánicos, usándolo como agente antimalárico. Para 1940, muchos científicos estadounidenses y franceses investigaban las fenotiazinas como agentes antimaláricos. En Francia, investigadores del Societè Rhône-Poulenc, dirigidos por Paul Charpentier, crearon derivados fenotiazínicos de cadena alcoholamino, lo que condujo a la síntesis de prometazina, 3277 RP y dietazinan. A partir de la prometazina se desarrolló el primer antipsicótico eficaz de la historia (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002).

Es interesante saber que Charpentier y sus colegas buscaban actividad antimalárica en sus investigaciones de las fenotiazinas; lo que ellos no sabían era que otros científicos estadounidenses ya la habían descartado (pero no se enteraron debido a la interrupción en la comunicación consecuencia de la segunda guerra mundial) y continuaron con sus estudios. Posteriormente Daniel Bovet y Staub del instituto Pasteur, se alían con la firma Rhône-Poulenc para buscar propiedades antimaláricas de los antihistamínicos, pero se descubrió que no las poseían, aunque sí eran algo sedantes. En 1944, Bovet comenzó a investigar si las fenotiazinas también poseían propiedades antihistamínicas. Así, en 1949, Henri Laborit (un cirujano y fisiólogo del ejército francés), en conjunto con Huguenard y Alluaume, utiliza derivados de la fenotiazina en un cóctel prequirúrjico para inducir anestesia, reducir liberación de estamina y sedar. El se encontraba investigando la hibernación artificial en relación a la prevención del shock quirúrgico. Al administrar el cóctel observó que en determinadas dosis producía desinterés sin pérdida de conciencia y algo de sueño (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002; Ban, 2007).

En diciembre de 1950, Charpentier sintetiza el compuesto RP4560 (la clorpromazina). Al año siguiente Laborit investiga los efectos sedantes de la clorpromazina y anima a sus colegas a utilizarlo en psiquiatría. Sin embargo, fue muy criticado ya que en aquella época la psiquiatría se valía de terapias no farmacológicas (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002).

Primeros psiquiatras en utilizarla como fármaco

En ese momento se usaba el enfriamiento con agua para calmar la agitación y Laborit, como comentábamos antes, persuadió a un grupo de neuropsiquiatras del hospital militar de París a que probaran un tratamiento con clorpromazina en sus pacientes. El primer sujeto a quien se le administró el fármaco fue Jaques Lh, de 24 años, un hombre que tenía diagnóstico de agitación psicótica (manía). El 19 de Enero de 1952 se le administró 50 mg de la droga por vía intravenosa y el efecto calmante fue casi inmediato, pero como solo duró unas horas se necesitaron varios tratamientos para, finalmente, controlar la agitación (Ban, 2007).

Luego continúan las investigaciones en el hospital Saint Anne, donde Pierre Deniker descubre los efectos antipsicóticos de la clorpromazina junto con Jean Delay. Además se dan cuenta de que no eran necesarias las compresas de hielo, bastaba con administrar 75 mg del fármaco para conseguir el control de la conducta (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002).

Deniker (quien era asistente de Delay) es recordado como el primer psiquiatra que, al utilizar la clorpromazina sola (y no como parte de un cóctel), pudo observar mejor sus efectos.

También notó que, al emplearla sola, había que aumentar la dosis y así se conocieron las propiedades psicotrópicas de la misma.

Como resultado, Delay decide repetir las experimentaciones con todos los pacientes que llegaban con agitación y así publicaron, en 1952, 6 informes científicos donde resaltaban un tratamiento prolongado en casos de psicosis aguda y manía, observaciones que favorecieron el uso de la clorpromazina en Europa. Además, Delay y Deniker demostraron que dicha droga no era eficaz para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia ni la depresión (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002).

Mejor comprensión de los neurotransmisores

En 1954, la FDA (Food and Drug Administration) aprueba la clorpromazina. Los efectos secundarios del fármaco obligan a los científicos a seguir estudiando su bioquímica metabólica y llegan así a conocer mejor el papel de la dopamina y otros neurotransmisores en el funcionamiento cerebral. Se dejó de entender a la naturaleza de las transmisiones sinápticas como algo puramente eléctrico, y se la empezó a considerar como un evento mediado químicamente (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002; Ban, 2007).

Ilustración de la clorpromazina, imagen de Wikipedia

Durante las décadas de 1950 y 1960, se habían hecho muchas hipótesis sobre la bioquímica de la esquizofrenia y el curso de acción de las fenotiazinas. Pero más tarde, cuando se descubre cómo actuaban las fenotiazinas, se entiende el efecto sedante de la clorpromazina por supresión de aferencias sensoriales a la formación reticular de Magoun y Moruzzi (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002).

Surgen los términos “tranquilizante”, “antipsicótico” y “neuroléptico”

Sorprendía la capacidad de la clorpromazina para sedar sin afectar la conciencia del individuo, lo que ayudó a ponerle a este grupo de fármacos el nombre de “tranquilizantes”(Medrano, 2012).

Fueron Delay y Thuillier quienes acuñaron el término psicofarmacología en el año 1956. Un año antes, Delay había denominado a los fármacos con propiedades antipsicóticas “neurolépticos” ya que su uso producía acciones variadas sobre el sistema nervioso. Lehman había empleado el término “antipsicóticos”, pero la palabra acuñada por Delay y Deniker tuvo más éxito y se impuso (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002; Medrano, 2012).

Los científicos tenían esperanzas de que la clorpromazina fuera útil en el tratamiento de la ansiedad, pero en 1955 Rees y Lambert dan a conocer los efectos colaterales: letárgica, hipotensión, síndrome parkinsonismo, ictericia (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002).

Luego de todo esto se continuó investigando y se comercializaron nuevos antipsicóticos derivados de la fenotiazina. Después se descubrieron otras sustancias con propiedades antipsicóticas y así se llegó a los antipsicóticos atípicos, que prometían tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia (Mazana, Pereira, y Cabrera, 2002).

Condiciones para las que se utiliza la clorpromazina

La clorpromazina está indicada para tratar psicosis, delirio, esquizofrenia y confusión (Ceruelo Bermejo y García Rodicio, 2007).

También se utiliza para tratar la manía en personas con trastorno bipolar y problemas de conducta serios (agresividad, explosividad, hiperactividad) en niños. Por otro lado, se prescribe para controlar vómitos y náuseas, aliviar hipo persistente y el tétano (AHFS, 2018)

Mecanismos de acción

La clorpromacina se considera un antipsicótico típico, que se ubica dentro de la familia de las fenotiazinas. Tiene un alto poder de sedación. Los antipsicóticos en general actúan bloqueando los receptores dopaminérgicos a nivel central. Los típicos son antagonistas de los receptores D2 a nivel mesolímbico y nigroestriatal. Su efecto está relacionado con su acción a nivel mesolímbico, produciendo cambios en relación a delirios, alucinaciones y conducta desorganizada (Bravo Ortiz, s.f.).

Efectos secundarios

Los efectos de los antipsicóticos típicos a nivel nigroestriatal y tuberoinfundibular, explican los efectos neurológicos adversos (amenorrea, galactorrea, efectos extrapiramidales). Y el bloqueo de otros receptores (colinérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos e histaminérgicos) se asocia con: sedación, visión borrosa, sequedad en la boca e hipotensión (Bravo Ortiz, s.f.).

Según Bravo Ortiz (s.f.) las fenotiacinas pueden tener los siguientes efectos secundarios:

  1. Sedación y somnolencia
  2. Síndrome neuroléptico maligno.
  3. Hipotensión y cambios en el ECG.
  4. Efectos anticolinérgicos (estreñimiento, visión borrosa, congestión nasal, sequedad en la boca, retención urinaria)
  5. Efectos extrapiramidales (acatisia, pseudoparkinsonianismo, discinesias tardías, distonia).
  6. Disminución de umbral para convulsiones.
  7. Trastornos endocrinos (líbido baja, amenorrea, galactorrea).
  8. Dermatosis.

Además, la clorpromazina en específico, puede producir trastornos hepáticos y hematológicos (Bravo Ortiz, s.f.).

Han pasado más de 60 años desde la llegada de la clorpromazina. Su introducción revolucionó el tratamiento de la psicosis, causó cambios en las creencias sobre las enfermedades mentales, dio como resultado el desarrollo de la neuropsicofarmacología y provocó la revisión del marco teórico de la psiquiatría.

Referencias bibliográficas

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American Society of Health-System Pharmacists, Inc. (2018), Clorpromazina. Recuperado de: https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a682040-es.html

Ban, T. (2007), Fifty years chlorpromazine: a historical perspective. Recuperado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2655089/pdf/NDT-3-495.pdf

Bravo Ortiz, M. (s.f.), Psicofarmacología para psicólogos. Recuperado de: https://www.psyciencia.com/wp-content/uploads/2013/04/Psicofarmacolog%C3%83%C2%ADa.pdf  

Ceruelo Bermejo, J. & García Rodicio, S. (2005), Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. Recuperado de: https://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/36818175/antipiscoticos_atipicos.pdfAWSAccessKeyId=AKIAIWOWYYGZ2Y53UL3A&Expires=1540866175&Signature=iblW%2BI6X5bFoRnYu%2BeE7EGJYDk8%3D&response-content-disposition=inline%3B%20filename%3DNo_No_No_No_No_Efectos_extrapiramidales.pdf

Mazana, J., Pereira, J. y Cabrera, R (2002), Cincuenta años de clorpromazina. Recuperado de: http://www.sanipe.es/OJS/index.php/RESP/article/view/234/517

Medrano, J. (2012), Las bodas de diamante de la clorpromazina. Recuperado de: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0211-57352012000400012

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