Durante los últimos años, la ketamina se ha convertido en una de las terapias más comentadas para la depresión resistente. Su capacidad de aliviar síntomas en cuestión de horas generó entusiasmo entre clínicos y pacientes, y dio lugar a clínicas privadas que la ofrecen como tratamiento “rápido y efectivo”. Pero un nuevo ensayo clínico publicado en JAMA Psychiatry pone ese optimismo en perspectiva: cuando se la compara con un placebo activo, los beneficios desaparecen.
El estudio, llamado KARMA-Dep 2, fue dirigido por el equipo de Ana Jelovac y Declan McLoughlin en el St. Patrick’s University Hospital de Dublín. Participaron 65 pacientes hospitalizados con depresión mayor (unipolar o bipolar), todos bajo tratamiento habitual con psicofármacos y psicoterapia. Los investigadores los asignaron al azar para recibir hasta ocho infusiones intravenosas de ketamina o de midazolam, un ansiolítico con efectos sedantes usados aquí como placebo “psicoactivo” para mantener el enmascaramiento.
El objetivo era simple: saber si las infusiones repetidas de ketamina, administradas dos veces por semana, reducían más los síntomas depresivos que el placebo. La medida principal fue el puntaje en la escala Montgomery-Åsberg de Depresión (MADRS). Al final del tratamiento, los resultados fueron claros: no hubo diferencias significativas entre ambos grupos (diferencia media ajustada: −3.16 puntos, p = 0.25). Tampoco se observaron diferencias en las medidas de autoinforme, en la función cognitiva, en la calidad de vida ni en los costos de atención .
Incluso las tasas de remisión fueron similares: 43.8% en el grupo de ketamina y 30% en el de midazolam. A los seis meses, cerca de un tercio de quienes habían mejorado en ambos grupos habían recaído.
Los autores destacan un punto importante: mantener el doble ciego en estos estudios es casi imposible. Tanto los pacientes como los evaluadores reconocieron con bastante precisión quién había recibido ketamina, debido a sus efectos disociativos y de leve euforia. Esa “ruptura” del cegamiento puede inflar las expectativas y los resultados, una fuente de sesgo reconocida en la literatura sobre psicofármacos.
En cuanto a seguridad, los efectos adversos más comunes fueron fatiga, insomnio y alteraciones en las pruebas hepáticas. Hubo algunos eventos graves —crisis hipertensivas, náuseas severas, caídas—, pero ninguno relacionado directamente con toxicidad prolongada. No se detectaron problemas urológicos ni deterioro cognitivo a lo largo de los seis meses de seguimiento .
El resultado contrasta con estudios anteriores —muchos de ellos abiertos o con placebo salino— que habían mostrado mejoras rápidas y notables. De hecho, los metaanálisis que incluyen ensayos con solución salina tienden a reportar tamaños de efecto mucho mayores que los estudios con midazolam como control, lo que sugiere que parte del efecto puede deberse a expectativas o a la experiencia subjetiva del fármaco.
Para McLoughlin y sus colegas, el hallazgo no implica que la ketamina carezca de potencial terapéutico, sino que su efecto específico puede ser menor de lo que se ha creído y que las condiciones del entorno —hospitalización, acompañamiento clínico, esperanza de mejora— pueden explicar buena parte del alivio observado.
El estudio también plantea un desafío metodológico: ¿cómo evaluar un fármaco cuyas sensaciones subjetivas delatan a quien lo recibe? Sin un control que logre igualar la experiencia psicoactiva, cualquier comparación estará contaminada por el sesgo de expectativa.
En definitiva, KARMA-Dep 2 sugiere que las infusiones seriadas de ketamina no son superiores al placebo activo cuando se administran junto con un tratamiento psiquiátrico integral. El entusiasmo inicial necesita ahora un equilibrio: la ketamina podría ser útil para algunos pacientes, pero todavía no reemplaza a los tratamientos estándar ni a las intervenciones psicológicas sostenidas.
Referencia: Jelovac A, McCaffrey C, Terao M, et al. Serial Ketamine Infusions as Adjunctive Therapy to Inpatient Care for Depression: The KARMA-Dep 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online October 22, 2025.
